HA4822 7,8-diidrossiflavone idrato in polvere (CAS: 38183-03-8)

7,8-Diidrossiflavone Descrizione

Il7,8-diidrossiflavone (7,8-DHF) è un flavone naturale presente nelle foglie di Godmania aesculifolia, Tridax procumbens e primula. È stato scoperto che agisce come agonista potente e selettivo di piccole molecole del recettore della tropomiosina chinasi B (TrkB) (Kd ≈ 320 nM), il principale recettore di segnalazione della neurotrofina fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). Il 7,8-DHF è biodisponibile per via orale e in grado di penetrare la barriera emato-encefalica.

Specifiche del 7,8-Diidrossiflavone

7,8-diidrossiflavone Applicazioni

Il7,8-diidrossiflavone ha dimostrato efficacia terapeutica in modelli animali di diversi disturbi del sistema nervoso centrale, tra cui la depressione, il morbo di Alzheimer, i deficit cognitivi nella schizofrenia, il morbo di Parkinson, la malattia di Huntington, la sclerosi laterale amiotrofica, le lesioni cerebrali traumatiche, l'ischemia cerebrale, la sindrome dell'X fragile e la sindrome di Rett. Il 7,8-DHF mostra efficacia anche in modelli animali di deterioramento cognitivo associato all'età e migliora il consolidamento della memoria e l'apprendimento emotivo in roditori sani.

Inoltre, il 7,8-diidrossiflavone possiede una potente attività antiossidante indipendente dalle sue azioni sul recettore TrkB e protegge dall'eccitotossicità indotta dal glutammato, dalla neurotossicità dopaminergica indotta dalla 6-idrossidopamina e dalla genotossicità indotta dallo stress ossidativo. È stato inoltre riscontrato che blocca la neurotossicità dopaminergica indotta dalla metanfetamina, un effetto che, a differenza del precedente, è risultato essere TrkB-dipendente.[1]

Il7,8-diidrossiflavone ha dimostrato di essere una valida opzione terapeutica per la TBI e per molteplici disturbi neurologici degenerativi. Attraverso l'attivazione del recettore TrkB e della via di segnalazione a valle, promuove la sopravvivenza e l'integrità dendritica dei neuroni, riduce il danno tissutale indotto dalle lesioni e migliora le compromissioni funzionali motorie e cognitive. La sua capacità di attraversare la BBB e l'ampio potenziale terapeutico, compreso il possibile effetto antinfiammatorio nel SNC, lo rendono un composto prezioso che merita ulteriori approfondimenti per la sua applicazione in clinica per le TBI e altre malattie neurologiche.[2]

Il composto BDNF mimetico 7,8-diidrossiflavone (7,8-DHF), un potente agonista TrkB a piccole molecole, mostra una notevole efficacia terapeutica contro la malattia di Alzheimer (AD). Tuttavia, il 7,8-DHF ha una biodisponibilità orale modesta e un profilo farmacocinetico (PK) moderato. Per ovviare a questi ostacoli preclinici, abbiamo utilizzato una strategia di prodrug per aumentare la biodisponibilità orale e l'esposizione cerebrale del 7,8-DHF e abbiamo scoperto che il prodrug ottimale R13 ha proprietà favorevoli e inverte in modo dose-dipendente i difetti cognitivi in un modello murino di AD. Abbiamo sintetizzato un gran numero di derivati del 7,8-DHF attraverso la modifica del gruppo estere o carbammato sull'anello catecolico del composto madre. Utilizzando saggi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione in vitro, combinati con studi di PK in vivo, abbiamo identificato un prodrug, R13, che regola in modo significativo i profili PK del 7,8-DHF. La somministrazione orale cronica di R13 ha attivato la segnalazione TrkB e ha impedito la deposizione di Aβ nei topi 5XFAD AD, inibendo il clivaggio patologico di APP e Tau da parte dell'AEP. Inoltre, R13 ha inibito la perdita di sinapsi dell'ippocampo e ha migliorato i deficit di memoria in modo dose-dipendente. Questi risultati suggeriscono che il prodrug R13 è un agente terapeutico ottimale per il trattamento dell'AD.[3]

Riferimento

J.Romeika, M.Wurzelmann, D.Sun: Capitolo 14 - L'agonista del recettore TrkB 7,8-diidrossiflavone e il suo potenziale terapeutico per le lesioni cerebrali traumatiche. New Therapeutics for Traumatic Brain Injury-Prevention of Secondary Brain Damage and Enhancement of Repair and Regeneration (Nuove terapie per le lesioni cerebrali traumatiche - Prevenzione del danno cerebrale secondario e potenziamento della riparazione e della rigenerazione), 2017, pagg. 225-234.

Chun Chen, Zhihao Wang, Zhentao Zhang, Xia Liu, Seong Su Kang, Ying Zhang e Keqiang Ye: Sviluppo del prodrug del 7,8-diidrossiflavone ed efficacia terapeutica per il trattamento della malattia di Alzheimer. https://doi.org/10.1073/pnas.1718683115

[1] https://en.wikipedia.org/wiki/7,8-Dihydroxyflavone#cite_note-pmid29295929-10

[2] J.Romeika, M.Wurzelmann, D.Sun: Capitolo 14 - L'agonista del recettore TrkB 7,8-diidrossiflavone e il suo potenziale terapeutico per le lesioni cerebrali traumatiche. New Therapeutics for Traumatic Brain Injury-Prevention of Secondary Brain Damage and Enhancement of Repair and Regeneration 2017, Pagine 225-234.

[3] Chun Chen, Zhihao Wang, Zhentao Zhang, Xia Liu, Seong Su Kang, Ying Zhang e Keqiang Ye: Sviluppo del prodrug del 7,8-diidrossiflavone ed efficacia terapeutica per il trattamento della malattia di Alzheimer. https://doi.org/10.1073/pnas.1718683115